🏡خانه لودیش📚

🔳 Four RTKs participate in signaling by the many members of the epidermal growth factor (EGF) family of signaling molecules; these receptors are termed Erb-B1, 2, 3, and 4. In humans these receptors are also called HER (human epidermal growth factor receptor) 1, 2, 3, and 4, respectively.


🔳 چهار RTK در پیام رسانی به وسیله بسیاری از مولکول های پیام رسان مربوط به اعضای خانواده فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) شرکت می کنند. این گیرنده Erb_B 1,2,3,4 نامیده می شوند. در انسان این گیرنده ها را به ترتیب HER (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی در انسان) 1, 2, 3, 4 نیز می نامند.



♦️Multiple Mechanisms Down-Regulate Signaling from RTKs


🔻1_Receptor-Mediated Endocytosis:


🔻 In the absence of EGF, for instance, cell-surface HER1 receptors are relatively long-lived, with an average half-life of 10–15 hours.Unbound receptors are internalized via clathrin-coated pits into endosomes at a relatively slow rate, on average once
every 30 minutes, and are often returned rapidly to the plasma membrane so that there is little reduction in total surface receptor numbers. Following binding of an EGF ligand, the rate of endocytosis of HER1 is
increased about tenfold, and only a fraction of the internalized receptors return to the plasma membrane; the rest are degraded in lysosomes.



♦️مکانسیم های متعددی ، پیام رسانی از RTK ها را تنظیم می کند.


🔻1_ اندوسیوز با واسطه گیرنده:

🔻 برای مثال در فقدان EGF ، گیرنده های سطح سلولی HER1 طول عمر نسبتا طولانی دارند با نیمه عمر ۱۰ تا ۱۵ ساعت. گیرنده های اتصال نیافته (به لیگاند) از طریق حفره هایی با پوشش کلاترین به داخل اندوزوم با سرعت نسبتا کم با میانگین یک گیرنده در هر ۳۰ دقیقه جذب می شوند و مجددا به سرعت به غشای پلاسمایی برمیگردند به طوری که کاهش کمی در تعداد کل گیرنده های سطح سلول به وجود می آید. پس از اتصال یه لیگاند EGF، سرعت اندوسیتوز HER1 تقریبأ ۱۰ برابر افزایش می یابد و فقط کسری از گیرنده های جذب شده بسته به نوع سلول به غشای پلاسمایی باز می گردند؛ باقی گیرنده ها در لیزوزوم تجزیه می شوند.


🔺2_ Lysosomal Degradation:

🔺 There is a strong correlation between monoubiquitinylation of the HER1 cytosolic domain and HER1 degradation. The
monoubiq_uitinylation, which also occurs in other ligand-activated RTKs, is mediated by the enzyme c-Cbl.(This enzyme is an E3 ubiquitin ligase)


🔺2_تجریه لیزوزومی:

🔺ارتباط قوی بین مونویوبی کوئیتینه دمین سیتوزولی HER1 و تجزیه HER1 وجود دارد. این مونویوبی کوئیتینه شدن در سایر RTK های فعال شده با لیگاند نیز به وسیله آنزیم c_Cb1 اتفاق می افتد.(این یک یوبی کوئیتین لیگاز E3 است.)


⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️🔴⚫️

https://t.me/joinchat/AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg

❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌


Activation of the EGF receptor by EGF results in the formation of an asymmetric kinase domain dimer.




In the inactive, monomeric state, the activation loop is localized to the kinase active site and thus inhibits kinase activation.Receptor dimerization generates an asymmetric kinase dimer such that the C-terminal C-lobe of the donor kinase binds to the N-terminal N-lobe of the acceptor kinase in the opposite receptor; the dimer is stabilized by interactions between the juxtamembrane segments of the two receptors. These interactions cause a conformational change that removes the activation loop from the kinase site of the acceptor kinase, activating its kinase
activity. The active kinase then phosphorylates tyrosine residues in the C-terminal segments of the receptor cytosolic domain.




فعال سازی گیرنده ECF منجر به تشکیل یک دیمر نامتقارن از دمین کینازی می شود.



در حالت منومری غیر فعال لوپ فعال سازی در جایگاه فعال کيناز قرار می گیرد و لذا فعال سازی کیناز را مهار می کند. دیمری شدن گیرنده تولید یک دیمر کینازی نامتقارن می کند چنان که لوب - C انتهای کربوکسیل کیناز دهنده به لوب - N انتهای آمین کیناز پذیرنده در گیرندة مقابل اتصال می یابد. این دیمر با برهمکنش های بین قطعات نزدیک غشایی از دو گیرنده پایدار می شود. این برهمکنش ها موجب تغییر کانفورماسیونی می شوند که لوب فعال سازی را از جایگاه کینازی کیناز پذیرنده می برد و فعالیت کینازی آن را فعال می کند. سپس این کیناز فعال، باقیمانده های تیروزین را در قطعات انتهای C از دمین سیتوزولی گیرنده فسفریله می سازد.






❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌🔆❌

https://t.me/joinchat/AAAAAFJ8zItgrf4znNjxXg