2️⃣ Когда происходит переключение на такие опции терапии, которые в соответствующий момент времени недоступны для пациентов целевой популяции в рамках стандартной клинической практики в регионе интереса
🔹Переключение на альтернативную терапию является интеркуррентным событием для оценки OS, влияющим на ее интерпретацию.
🔹 Это может быть не только переключение с терапии в контрольной группе на исследуемую, еще не зарегистрированную, терапию, но и переключение из любой группы рандомизации на любую терапию, которая еще не зарегистрирована в регионе интереса по соответствующему показанию для таких пациентов, даже если она, например, уже зарегистрирована в другой стране, где проводилось это РКИ.
🔹Определение "региона интереса" должно быть частью определения целевой популяции в рамках эстиманда для принятия решений.
🔹Если происходит переключение на терапию, доступную в рамках рутинной клинической практики в регионе интереса, то с такими интеркуррентными событиями можно работать "традиционным" способом -- с помощью стратегии назначенного вмешательства, или, по-простому, проводя анализ в популяции ITT (intention-to-treat, по намерению лечить). В этом случае мы считаем, что, в среднем, фактические исходы пациентов в контрольной группе отражают потенциальные исходы пациентов, попавших в экспериментальную группу, если бы они получили контрольное воздействие. И симметрично для попавших в контрольную группу. Ну и эффект в отношении OS можно посчитать, просто сравнив OS между группами (при отсутствии других интеркуррентных событий/ применимости такой же стратегии для них).
🔺 В этом случае, вопреки мнению некоторых клиницистов, с которыми приходилось общаться по проблеме переключения при оценке OS, нам неважно, что начиная с какого-то момента пациент уже не получал ту терапию, которая ему была назначена в начале (путем рандомизации, если речь об РКИ). "Первая" терапия влияет на время до прогрессирования, как и на выбор последующей терапии и, бывает, ее эффект тоже, а значит, и на выживаемость до и после прогрессирования -- и, следовательно, на OS. Сам эффект "первой" терапии может быть отложенным и проявиться уже после прогрессирования заболевания (особенно если речь об иммунотерапии при оценке прогрессирования по RECIST). Поэтому да, здесь мы интерпретируем различия в OS между группами рандомизации на всем горизонте наблюдения как эффект интересующего нас воздействия.
🔹Если же в контрольной группе происходит переключение на опцию, не доступную пациентам в целевой популяции, тогда фактические исходы в этой группе уже не будут отражать потенциальные исходы при контрольном воздействии для пациентов, попавших в экспериментальную группу. Симметрично, если подобные переключения происходят в экспериментальной группе.
🔺 Соответственно, использование стратегии назначенной терапии в отношении подобных переключений (читай, ITT-анализ) не позволит корректным образом оценить эффект воздействия в целевой популяции в отношении OS, и смещение этой оценки будет тем больше, чем больше будет случаев подобных "нехороших" переключений.
🔺 Также оценка будет смещенной, если полностью исключить из анализа переключившихся пациентов (смещение отбора) или цензурировать их в момент переключения (неслучайное цензурирование).
🔺Подходящей стратегией в оценке OS в этом случае является гипотетическая стратегия, в соответствии с которой необходимо оценить потенциальные исходы для переключившихся пациентов при отсутствии подобного переключения.
🔺 Для конечных точек, для которых переключение препятствует получению данных по ним (например, частота ответа на терапию), также может использоваться гипотетическая стратегия, но ее реализация обычно заключается в заполнении пропусков по этой конечной точке (например, считают всех этих пациентов неответчиками). Для других конечных точек типа времени до события (например, беспрогрессивной выживаемости (PFS)) это может быть стратегия композитной конечной точки (переключение, не связанное с прогрессированием заболевания, включается в число событий PFS).
🔹Переключение на альтернативную терапию является интеркуррентным событием для оценки OS, влияющим на ее интерпретацию.
🔹 Это может быть не только переключение с терапии в контрольной группе на исследуемую, еще не зарегистрированную, терапию, но и переключение из любой группы рандомизации на любую терапию, которая еще не зарегистрирована в регионе интереса по соответствующему показанию для таких пациентов, даже если она, например, уже зарегистрирована в другой стране, где проводилось это РКИ.
🔹Определение "региона интереса" должно быть частью определения целевой популяции в рамках эстиманда для принятия решений.
🔹Если происходит переключение на терапию, доступную в рамках рутинной клинической практики в регионе интереса, то с такими интеркуррентными событиями можно работать "традиционным" способом -- с помощью стратегии назначенного вмешательства, или, по-простому, проводя анализ в популяции ITT (intention-to-treat, по намерению лечить). В этом случае мы считаем, что, в среднем, фактические исходы пациентов в контрольной группе отражают потенциальные исходы пациентов, попавших в экспериментальную группу, если бы они получили контрольное воздействие. И симметрично для попавших в контрольную группу. Ну и эффект в отношении OS можно посчитать, просто сравнив OS между группами (при отсутствии других интеркуррентных событий/ применимости такой же стратегии для них).
🔺 В этом случае, вопреки мнению некоторых клиницистов, с которыми приходилось общаться по проблеме переключения при оценке OS, нам неважно, что начиная с какого-то момента пациент уже не получал ту терапию, которая ему была назначена в начале (путем рандомизации, если речь об РКИ). "Первая" терапия влияет на время до прогрессирования, как и на выбор последующей терапии и, бывает, ее эффект тоже, а значит, и на выживаемость до и после прогрессирования -- и, следовательно, на OS. Сам эффект "первой" терапии может быть отложенным и проявиться уже после прогрессирования заболевания (особенно если речь об иммунотерапии при оценке прогрессирования по RECIST). Поэтому да, здесь мы интерпретируем различия в OS между группами рандомизации на всем горизонте наблюдения как эффект интересующего нас воздействия.
🔹Если же в контрольной группе происходит переключение на опцию, не доступную пациентам в целевой популяции, тогда фактические исходы в этой группе уже не будут отражать потенциальные исходы при контрольном воздействии для пациентов, попавших в экспериментальную группу. Симметрично, если подобные переключения происходят в экспериментальной группе.
🔺 Соответственно, использование стратегии назначенной терапии в отношении подобных переключений (читай, ITT-анализ) не позволит корректным образом оценить эффект воздействия в целевой популяции в отношении OS, и смещение этой оценки будет тем больше, чем больше будет случаев подобных "нехороших" переключений.
🔺 Также оценка будет смещенной, если полностью исключить из анализа переключившихся пациентов (смещение отбора) или цензурировать их в момент переключения (неслучайное цензурирование).
🔺Подходящей стратегией в оценке OS в этом случае является гипотетическая стратегия, в соответствии с которой необходимо оценить потенциальные исходы для переключившихся пациентов при отсутствии подобного переключения.
🔺 Для конечных точек, для которых переключение препятствует получению данных по ним (например, частота ответа на терапию), также может использоваться гипотетическая стратегия, но ее реализация обычно заключается в заполнении пропусков по этой конечной точке (например, считают всех этих пациентов неответчиками). Для других конечных точек типа времени до события (например, беспрогрессивной выживаемости (PFS)) это может быть стратегия композитной конечной точки (переключение, не связанное с прогрессированием заболевания, включается в число событий PFS).