Айсберг PVS1.
Часть 3: Совы и глобусы
Итак, мы обещали продолжение.
Что делать, если рука так и тянется выдать 🟥 (pLoF), но по правилам нельзя. Или почти нельзя. Или можно, но с оговорками? Но только если вы морально готовы описывать новый синдром…
Причины выдать pLoF там, где не просили:
1) Ты разбаловался и просто забил на правила
Так не надо. Мы знаем, что сильно хочется. Если у вас уже есть опыт интерпретации, вы наверняка сталкивались с такими вариантами в статьях или заключениях (и пригорали). Это инструмент, который при неправильном использовании может здорово навредить пациенту и запутать следствие.
«Я так чувствую» - не критерий.
2) Ты нашёл pLoF в GUSе, но никто ничего про этот ген не знает
Вариант в загадочном гене чист как слеза и прекрасен как рассвет:
🟠pLI = 1
🟠o/e низкий
🟠частоты нулевые
🟠экспрессируется там, где надо
🟠изоформа идеальная и единственная
🟠идеально — есть подозрительно похожая мышиная модель
🟠совсем идеально — вариант de novo
🟠практически фантастика — функциональная лаборатория за углом и готова сотрудничать.
Тогда можно, но осторожно. PVS1_Moderate может случиться, если ранее описан пострадавший от рук учёных мыш, но диагноз всё равно остаётся условным, пока нет фенотипической когорты.
Помним: даже самый красивый GUS в конечном итоге «взлетит» максимум до 🟣.
3) В статьях — миссенсы AD, а у тебя — рецессивный pLoF
Гомо? Геми? Красивый компаунд в транс положении? Тогда можно, но опять с оговорками:
🟠AD миссенсы ✨GoF или DN (классика жанра)
🟠AR LoF ✨ хотя бы намёк на мышиный нокаут в литературе
4) Твой pLoF не ведёт к NMD → потенциал для GoF/DN
🟠разрушение канонического сайта сплайсинга в экзоне, кратном 3 → пропуск экзона
🟠последний экзон → оцениваем, пострадал ли домен
🟠удлинение белка → потенциально вредоносный хвост
В этих случаях 🟥 ≠ автоматический Very Strong.
Снижаем силу (Strong/Moderate) и честно пишем, что именно творится.
5) AD синдром, механизм GoF, фенотип совпадает… но LoF туда не лезет вообще
Когда можно?
Если ген плохо описан, данных мало, и вы честно проговариваете это в заключении:
«В настоящее время недостаточно данных, что LoF-варианты вызывают заболевание. Описаны варианты другого типа».
Так где в таких ситуациях применять PVS1 в полную силу?
Да почти нигде :)
🟠снижать силу 🟥,
🟠уходить в 🟧,
🟠делать трио,
🟠складывать в коробочку «подождём данных».
Необходимо писать дисклеймер про механизм заболевания и уносить как VUS/GUS. Или выдавать пустое заключение.
И что в итоге?
1) Почти всегда без сегрегации и функционального анализа вариант так и останется 🟣
Даже если pLoF выглядит идеальным.
Даже если фенотип модельного мыша похож на пациента.
2) Существуют хитрые и совсем неочевидные механизмы
🟠аберрантный сплайсинг в стоп-кодоне
🟠альтернативный старт ниже по течению (при стопе в первом экзоне)
🟠разные изоформы с разной тканевой/временной экспрессией
🟠геномный импринтинг (pLoF попал на «выключенный» аллель)
Но есть и хорошие новости: если ваш красивый LoF не тянет - это не всегда означает автоматически 🟣.
Но нужны благоприятные условия: фенотип, сегрегация, модельные животные, функциональные данные.
Думайте. Подписаться
Скука интерпретатора
Часть 3: Совы и глобусы
Итак, мы обещали продолжение.
Что делать, если рука так и тянется выдать 🟥 (pLoF), но по правилам нельзя. Или почти нельзя. Или можно, но с оговорками? Но только если вы морально готовы описывать новый синдром…
Причины выдать pLoF там, где не просили:
1) Ты разбаловался и просто забил на правила
Так не надо. Мы знаем, что сильно хочется. Если у вас уже есть опыт интерпретации, вы наверняка сталкивались с такими вариантами в статьях или заключениях (и пригорали). Это инструмент, который при неправильном использовании может здорово навредить пациенту и запутать следствие.
«Я так чувствую» - не критерий.
2) Ты нашёл pLoF в GUSе, но никто ничего про этот ген не знает
Вариант в загадочном гене чист как слеза и прекрасен как рассвет:
🟠pLI = 1
🟠o/e низкий
🟠частоты нулевые
🟠экспрессируется там, где надо
🟠изоформа идеальная и единственная
🟠идеально — есть подозрительно похожая мышиная модель
🟠совсем идеально — вариант de novo
🟠практически фантастика — функциональная лаборатория за углом и готова сотрудничать.
Тогда можно, но осторожно. PVS1_Moderate может случиться, если ранее описан пострадавший от рук учёных мыш, но диагноз всё равно остаётся условным, пока нет фенотипической когорты.
Помним: даже самый красивый GUS в конечном итоге «взлетит» максимум до 🟣.
3) В статьях — миссенсы AD, а у тебя — рецессивный pLoF
Гомо? Геми? Красивый компаунд в транс положении? Тогда можно, но опять с оговорками:
🟠AD миссенсы ✨GoF или DN (классика жанра)
🟠AR LoF ✨ хотя бы намёк на мышиный нокаут в литературе
4) Твой pLoF не ведёт к NMD → потенциал для GoF/DN
🟠разрушение канонического сайта сплайсинга в экзоне, кратном 3 → пропуск экзона
🟠последний экзон → оцениваем, пострадал ли домен
🟠удлинение белка → потенциально вредоносный хвост
В этих случаях 🟥 ≠ автоматический Very Strong.
Снижаем силу (Strong/Moderate) и честно пишем, что именно творится.
5) AD синдром, механизм GoF, фенотип совпадает… но LoF туда не лезет вообще
Когда можно?
Если ген плохо описан, данных мало, и вы честно проговариваете это в заключении:
«В настоящее время недостаточно данных, что LoF-варианты вызывают заболевание. Описаны варианты другого типа».
Так где в таких ситуациях применять PVS1 в полную силу?
Да почти нигде :)
🟠снижать силу 🟥,
🟠уходить в 🟧,
🟠делать трио,
🟠складывать в коробочку «подождём данных».
Необходимо писать дисклеймер про механизм заболевания и уносить как VUS/GUS. Или выдавать пустое заключение.
И что в итоге?
1) Почти всегда без сегрегации и функционального анализа вариант так и останется 🟣
Даже если pLoF выглядит идеальным.
Даже если фенотип модельного мыша похож на пациента.
2) Существуют хитрые и совсем неочевидные механизмы
🟠аберрантный сплайсинг в стоп-кодоне
🟠альтернативный старт ниже по течению (при стопе в первом экзоне)
🟠разные изоформы с разной тканевой/временной экспрессией
🟠геномный импринтинг (pLoF попал на «выключенный» аллель)
Но есть и хорошие новости: если ваш красивый LoF не тянет - это не всегда означает автоматически 🟣.
Но нужны благоприятные условия: фенотип, сегрегация, модельные животные, функциональные данные.
Думайте. Подписаться
Скука интерпретатора