Да кто такой этот ваш GUS!?
Часть 1.
Итак, у вас уже есть непроизносимая фамилия, высокоранговый GUS и непреодолимое желание попасть в OMIM. Как вообще понять, что перед вами красивый GUS? И что с ним делать дальше?
Однажды Эрнест Хемингуэй поспорил, что напишет самый короткий и грустный рассказ: "Раз синдром есть в OMIM, значит не GUS!!!". Вместе с ним плакала вся маршрутка.
Сегодня мы отдохнем от горячих тем (всем же понравилось, да?😭), немного поумничаем понудим и затронем откуда вообще берутся новые синдромы.
GUS (genes of uncertain significance) - гены с неопределенной значимостью:
🔴те, которые на момент исследования не имеют никакой связи с известным фенотипом,
🔴те, которые на момент исследования имеют ограниченные доказательства связи генотипа и фенотипа.
По состоянию на декабрь 2025 года (по данным OMIM) генов с известной фенотипической связью зарегистрировано 5039, а значит, что ~15000 белок-кодирующих генов являются GUSами (и это мы не учли некодирующие гены, например, недавно открытый синдром ReNu).
К GUSам также относятся так называемые гены-кандидаты, которые:
🔤не имеют связи с менделевскими заболеваниями,
🔤уже связаны с менделевским заболеванием, но описаны с новым фенотипом или расширяют его,
🔤 приводят к развитию заболевания по новому механизму (LoF, а не GoF; AD, а не AR и тд.).
В генах-кандидатах описываются варианты-кандидаты - те самые, которые видит лаборатория и которые обладают более высоким уровнем значимости, чем варианты в уже известных генах (например, накопление de novo вариантов в одном и том же кодоне у пациентов с похожим фенотипом, как тут).
Исторически описание новых связей генотип-фенотип в большей степени основывалось на изучении локальных случаев, узких колаборациях, что точно не ускоряло появление новых синдромов. Но сейчас эта проблема решена с появлением проекта Matchmaker Exchange, а также более известного и входящего в ME - GeneMatcher.
НО! Как же велик соблазн сообщить в пустом кейсе хоть что-нибудь, да что-нибудь такое, что можно было назвать геном-кандидатом и с довольном лицом передать заключение пациенту или его врачу 😊.
И для того, чтобы ограничить такие случаи и облегчить нам жизнь, придуманы критерии выявления новых кандидатов:
🔤Гетерозиготный pLoF вариант или миссенс-вариант, наблюдаемый de novo, в гене, для которого предсказывается чувствительность к потере функции или миссенсам (pLi, LOEUF или missense z-score). Если анализируется только больной, частота в популяционных базах должна быть нулевая.
🔤Биаллельные варианты в гене, для которых прослеживается аутосомно-рецессивный тип наследования у больного/в семье и в базах данных нет подобных редких и "вредных" вариантов в транс-положении/неизвестной фазой (variant co-occurrence);
🔤Гетерозиготный pLoF или миссенс вариант, косегрегирующий с заболеванием, который согласуется с доминантным типом наследования. Сила сегрегации должна быть максимальной, метрики гена зашкаливать, а также должны быть какие-либо функциональные данные (модельные организмы или биологическая функция, согласующаяся с фенотипом);
🔤 Кандидатные варианты в гене-кандидате уже были собраны кем-то, но не опубликованы (как клинические, так и функциональные данные). Или для гена-кандидата существует животная модель с согласующимся типом наследования.
🔤Варианты в известном гене, но с новым фенотипом. При этом необходимо, чтобы также был удовлетворен хотя бы один критерий из четырех выше.
😎Но и это еще не все.
Нужно собрать достаточное количество доказательств, чтобы признать связь гена и фенотипа окончательной. Как оценивается эта связь? Об этом в другой раз.
Думайте. Подписаться
Скука интерпретатора
Часть 1.
Итак, у вас уже есть непроизносимая фамилия, высокоранговый GUS и непреодолимое желание попасть в OMIM. Как вообще понять, что перед вами красивый GUS? И что с ним делать дальше?
Однажды Эрнест Хемингуэй поспорил, что напишет самый короткий и грустный рассказ: "Раз синдром есть в OMIM, значит не GUS!!!". Вместе с ним плакала вся маршрутка.
Сегодня мы отдохнем от горячих тем (всем же понравилось, да?😭), немного поумничаем понудим и затронем откуда вообще берутся новые синдромы.
GUS (genes of uncertain significance) - гены с неопределенной значимостью:
🔴те, которые на момент исследования не имеют никакой связи с известным фенотипом,
🔴те, которые на момент исследования имеют ограниченные доказательства связи генотипа и фенотипа.
По состоянию на декабрь 2025 года (по данным OMIM) генов с известной фенотипической связью зарегистрировано 5039, а значит, что ~15000 белок-кодирующих генов являются GUSами (и это мы не учли некодирующие гены, например, недавно открытый синдром ReNu).
К GUSам также относятся так называемые гены-кандидаты, которые:
🔤не имеют связи с менделевскими заболеваниями,
🔤уже связаны с менделевским заболеванием, но описаны с новым фенотипом или расширяют его,
🔤 приводят к развитию заболевания по новому механизму (LoF, а не GoF; AD, а не AR и тд.).
В генах-кандидатах описываются варианты-кандидаты - те самые, которые видит лаборатория и которые обладают более высоким уровнем значимости, чем варианты в уже известных генах (например, накопление de novo вариантов в одном и том же кодоне у пациентов с похожим фенотипом, как тут).
Исторически описание новых связей генотип-фенотип в большей степени основывалось на изучении локальных случаев, узких колаборациях, что точно не ускоряло появление новых синдромов. Но сейчас эта проблема решена с появлением проекта Matchmaker Exchange, а также более известного и входящего в ME - GeneMatcher.
НО! Как же велик соблазн сообщить в пустом кейсе хоть что-нибудь, да что-нибудь такое, что можно было назвать геном-кандидатом и с довольном лицом передать заключение пациенту или его врачу 😊.
И для того, чтобы ограничить такие случаи и облегчить нам жизнь, придуманы критерии выявления новых кандидатов:
🔤Гетерозиготный pLoF вариант или миссенс-вариант, наблюдаемый de novo, в гене, для которого предсказывается чувствительность к потере функции или миссенсам (pLi, LOEUF или missense z-score). Если анализируется только больной, частота в популяционных базах должна быть нулевая.
🔤Биаллельные варианты в гене, для которых прослеживается аутосомно-рецессивный тип наследования у больного/в семье и в базах данных нет подобных редких и "вредных" вариантов в транс-положении/неизвестной фазой (variant co-occurrence);
🔤Гетерозиготный pLoF или миссенс вариант, косегрегирующий с заболеванием, который согласуется с доминантным типом наследования. Сила сегрегации должна быть максимальной, метрики гена зашкаливать, а также должны быть какие-либо функциональные данные (модельные организмы или биологическая функция, согласующаяся с фенотипом);
🔤 Кандидатные варианты в гене-кандидате уже были собраны кем-то, но не опубликованы (как клинические, так и функциональные данные). Или для гена-кандидата существует животная модель с согласующимся типом наследования.
🔤Варианты в известном гене, но с новым фенотипом. При этом необходимо, чтобы также был удовлетворен хотя бы один критерий из четырех выше.
😎Но и это еще не все.
Нужно собрать достаточное количество доказательств, чтобы признать связь гена и фенотипа окончательной. Как оценивается эта связь? Об этом в другой раз.
Думайте. Подписаться
Скука интерпретатора