Носительства.
Часть 2.
В прошлый раз мы говорили о носительствах у детей. В комментариях справедливо заметили: бывают ситуации, когда вынесение одного гетерозиготного варианта при аутосомно-рецессивном заболевании может иметь диагностический смысл. И он иногда есть... Но обо всем по порядку.
Речь пойдёт о «голых» или одиночных гетерозиготах (single heterozygotes, ГГЗ) и о том, стоит ли их выносить пациентам с фенотипом. А если и выносить, то как классифицировать?
‼Дисклеймер:
Официальных клинических рекомендаций, регламентирующих работу с ГГЗ, не существует. Ни ACMG, ни ClinGen не дают чётких инструкций для этих ситуаций. Только в ACGS Best Practice Guidelines (2024) есть упоминание:
Фактически мы вынуждены опираться на опыт, внутренние договорённости в командах и профессиональные личные границы, которые у всех разные.
И вот тут начинается драка плюрализм мнений:
⭕ ГГЗ = носительство и их не стоит выносить в заключение;
⭕ при высокоспецифичном фенотипе может быть отправной точкой для «диагностической Одиссеи»;
⭕ выносится «на всякий случай» в неограниченном количестве и ответственность перекладывается передается в руки врача-генетика 🥳.
💬Наша позиция: в большинстве случаев выносить ГГЗ при AR-типе наследования - не самая хорошая идея. Но есть редкие исключения.
Когда обсуждение ГГЗ может быть оправдано (WES или панель):
1⃣Высокоспецифичный фенотип (PP4).
Не «вроде бы похоже», а уникальный или крайне характерный для конкретного заболевания, с патогномоничными клиническими или лабораторными маркерами.
Примеры: цистиноз (CTNS), болезнь Краббе (GALC), синдром Кноблоха (COL18A1), болезнь Вильсона–Коновалова (ATP7B).
Либо есть чёткая клиническая наводка от врача-генетика.
2⃣ Реальная вероятность второго варианта.
Известные некодирующие варианты, структурные перестройки и др.
3⃣Сам вариант убедителен.
Дополнительный плюс - если он pat/lpat. При этом ACGS подчёркивает, что VUS без второго варианта, как правило, не следует выносить:
4⃣Подозревается новый АД-фенотип.
Тогда советуем почитать пост.
Даже при выполнении всех условий ГГЗ не является основанием для постановки диагноза. Это максимум гипотеза и повод для дообследования (переанализ, WGS, таргетный поиск SV).
⚠ Важно
Если ГГЗ всё же выносится, в заключении обязателен дисклеймер:
📍Про классификацию
Если вариант сам по себе pat/lpat, то в контексте AR-заболевания без второго варианта его следует выносить как VUS (по нашему скромному мнению☺️). Клиническая интерпретация неотделима от типа наследования, а причинно-следственная связь без варианта на втором аллеле остаётся неопределённой. Вот что говорится в древнем папирусе ACMG (2013):
🔎А что с WGS?
При геномах снимаются ограничения WES и резко растёт фоновое число ГГЗ, поэтому они почти никогда не добавляют диагностической ценности без заранее сформулированной гипотезы.
Тем не менее, даже в WGS остаются плохо покрытые регионы (повторы, псевдогены и др.). В таких случаях корректно явно указать такие области гена в заключении.
😎 Приглашаем к дискуссии в комментариях: выносите ли вы ГГЗ? Если да, то как классифицируете? И где лично для себя проводите границу?
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора
Часть 2.
В прошлый раз мы говорили о носительствах у детей. В комментариях справедливо заметили: бывают ситуации, когда вынесение одного гетерозиготного варианта при аутосомно-рецессивном заболевании может иметь диагностический смысл. И он иногда есть... Но обо всем по порядку.
Речь пойдёт о «голых» или одиночных гетерозиготах (single heterozygotes, ГГЗ) и о том, стоит ли их выносить пациентам с фенотипом. А если и выносить, то как классифицировать?
‼Дисклеймер:
Официальных клинических рекомендаций, регламентирующих работу с ГГЗ, не существует. Ни ACMG, ни ClinGen не дают чётких инструкций для этих ситуаций. Только в ACGS Best Practice Guidelines (2024) есть упоминание:
Therefore, single heterozygous variants in autosomal recessive genes should not be reported unless there is additional testing that the laboratory would recommend that is likely to help confirm the diagnosis in the proband.
Фактически мы вынуждены опираться на опыт, внутренние договорённости в командах и профессиональные личные границы, которые у всех разные.
И вот тут начинается драка плюрализм мнений:
⭕ ГГЗ = носительство и их не стоит выносить в заключение;
⭕ при высокоспецифичном фенотипе может быть отправной точкой для «диагностической Одиссеи»;
⭕ выносится «на всякий случай» в неограниченном количестве и ответственность перекладывается передается в руки врача-генетика 🥳.
💬Наша позиция: в большинстве случаев выносить ГГЗ при AR-типе наследования - не самая хорошая идея. Но есть редкие исключения.
Когда обсуждение ГГЗ может быть оправдано (WES или панель):
1⃣Высокоспецифичный фенотип (PP4).
Не «вроде бы похоже», а уникальный или крайне характерный для конкретного заболевания, с патогномоничными клиническими или лабораторными маркерами.
Примеры: цистиноз (CTNS), болезнь Краббе (GALC), синдром Кноблоха (COL18A1), болезнь Вильсона–Коновалова (ATP7B).
Либо есть чёткая клиническая наводка от врача-генетика.
2⃣ Реальная вероятность второго варианта.
Известные некодирующие варианты, структурные перестройки и др.
3⃣Сам вариант убедителен.
Дополнительный плюс - если он pat/lpat. При этом ACGS подчёркивает, что VUS без второго варианта, как правило, не следует выносить:
There is no clinical utility in reporting a single heterozygous VUS with potential risk of misinterpretation
4⃣Подозревается новый АД-фенотип.
Тогда советуем почитать пост.
Даже при выполнении всех условий ГГЗ не является основанием для постановки диагноза. Это максимум гипотеза и повод для дообследования (переанализ, WGS, таргетный поиск SV).
⚠ Важно
Если ГГЗ всё же выносится, в заключении обязателен дисклеймер:
Вариант обнаружен в гетерозиготном состоянии при AR-типе наследования и не может объяснять фенотип.
📍Про классификацию
Если вариант сам по себе pat/lpat, то в контексте AR-заболевания без второго варианта его следует выносить как VUS (по нашему скромному мнению☺️). Клиническая интерпретация неотделима от типа наследования, а причинно-следственная связь без варианта на втором аллеле остаётся неопределённой. Вот что говорится в древнем папирусе ACMG (2013):
It is recommended that for reporting the primary findings in a targeted diagnostic test, a succinct, high-level interpretive result should be provided at the start of the interpretation consisting of findings that are “positive”, “negative”, and "inconclusive" (a clear explanation of the patient’s condition was not found either due to only variants of unknown significance being identified or due to only single heterozygous variant identified for a recessive condition).
🔎А что с WGS?
При геномах снимаются ограничения WES и резко растёт фоновое число ГГЗ, поэтому они почти никогда не добавляют диагностической ценности без заранее сформулированной гипотезы.
Тем не менее, даже в WGS остаются плохо покрытые регионы (повторы, псевдогены и др.). В таких случаях корректно явно указать такие области гена в заключении.
😎 Приглашаем к дискуссии в комментариях: выносите ли вы ГГЗ? Если да, то как классифицируете? И где лично для себя проводите границу?
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора