Трансы и прочие нюансы
Давайте продолжим тему недопонятых критериев и натянутой патогенности.
Один из самых любимых - PM3:
Он не раз «поднимал с колен» слабенькие VUS-ы. За это стоит поблагодарить классический гайд ACMG 2015, чьи местами размытые формулировки позволяли вольно его трактовать.
Если использовать рекомендации из классического ACMG:
🔘PM2 (редкий)
🔘PM3 (в транс- положении с патом)
🔘PP3 (предикторы ругаются)
🔘любой слабый (supporting) и не всегда корректно применённый критерий (например, PP4 - специфичный фенотип).
...и вот уже перед нами почти сияющий LP. Браво!😎
Не слишком ли лихо? Вот и уважаемая группа ClinGen (SVI 2019) пришла к выводу, что слишком жирно за транс положение с патом давать такой вес критерию, и переосмыслила PM3. И опять заставила нас считать баллы!
Как работает PM3 по новым правилам:
1⃣ Статус пациента
Исследуемый должен быть больным (и больным искомым/найденным заболеванием, мы не ищем случайные находки, особенно пары LP/VUS или VUS /VUS).
2⃣ Редкость
Оба варианта должны быть достаточно редкими (PM2). Даже если вы подтвердили транс- в трио, но исследуемый вариант слишком частый в популяции - он отправляется в корзину.
3⃣ Калькулятор
Теперь PM3 - это балльная система. Баллы зависят от:
🔘патогенности варианта на втором аллеле
🔘подтверждённости фазы
Примеры:
🔘Подтверждённый транс- с P/LP → 1 балл
🔘Фаза неизвестна, второй вариант P/LP → 0.5 балла
🔘Гомозигота → 0.5 балла
🔘Подтверждённый транс- с VUS → 0.25 балла
🔘Фаза неизвестна, второй вариант VUS → 0
4⃣Суммируем баллы от всех (!) пробандов
🔘1 балл → Moderate
🔘2 балла → Strong
🔘4 балла → Very Strong
5⃣Лимитированные баллы
🔘Все гомозиготные случаи (и ваши, и из литературы) в сумме дают максимум 1 балл
🔘Все случаи с VUS на втором аллеле - максимум 0.5 балла суммарно.
Что это значит? Если в литературе описано 123 пробанда с вариантом в гомозиготе и у вас еще есть 1 пробанд - эти доказательства все равно весят 1 балл.
🔎 А теперь следите за руками, достаем двойные листочки:
🔘у вашего пробанда вариант в транс- положении с патом (1 балл)
🔘1 опубликованный случай в транс- положении с патом (1 балл)
🔘1 опубликованный случай в гомозиготе (0,5 баллов)
🔘2 опубликованных случая в транс- положении с VUS вариантом (0,25 + 0,25 баллов)
Итого: всего 3 балла → PM3_Strong. А пробандов аж 5!
Все это значит, что жонглирование баллами позволяет подвинуть силу критерия как сторону поддерживающего, так и в сторону очень сильного (что в каком-то смысле тоже повод для манипуляций).
Предвосхищая вопрос "Но наш неописанный вариант действительно LP, нам что, нельзя использовать критерии?!", ответим - можно, но следует это делать так, чтобы маме админам не было стыдно.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора
Давайте продолжим тему недопонятых критериев и натянутой патогенности.
Один из самых любимых - PM3:
вариант находится в транс-положении с другим патогенным/вероятно патогенным вариантом в том же гене при рецессивном заболевании
Он не раз «поднимал с колен» слабенькие VUS-ы. За это стоит поблагодарить классический гайд ACMG 2015, чьи местами размытые формулировки позволяли вольно его трактовать.
Если использовать рекомендации из классического ACMG:
🔘PM2 (редкий)
🔘PM3 (в транс- положении с патом)
🔘PP3 (предикторы ругаются)
🔘любой слабый (supporting) и не всегда корректно применённый критерий (например, PP4 - специфичный фенотип).
...и вот уже перед нами почти сияющий LP. Браво!😎
Не слишком ли лихо? Вот и уважаемая группа ClinGen (SVI 2019) пришла к выводу, что слишком жирно за транс положение с патом давать такой вес критерию, и переосмыслила PM3. И опять заставила нас считать баллы!
Как работает PM3 по новым правилам:
1⃣ Статус пациента
Исследуемый должен быть больным (и больным искомым/найденным заболеванием, мы не ищем случайные находки, особенно пары LP/VUS или VUS /VUS).
2⃣ Редкость
Оба варианта должны быть достаточно редкими (PM2). Даже если вы подтвердили транс- в трио, но исследуемый вариант слишком частый в популяции - он отправляется в корзину.
3⃣ Калькулятор
Теперь PM3 - это балльная система. Баллы зависят от:
🔘патогенности варианта на втором аллеле
🔘подтверждённости фазы
Примеры:
🔘Подтверждённый транс- с P/LP → 1 балл
🔘Фаза неизвестна, второй вариант P/LP → 0.5 балла
🔘Гомозигота → 0.5 балла
🔘Подтверждённый транс- с VUS → 0.25 балла
🔘Фаза неизвестна, второй вариант VUS → 0
4⃣Суммируем баллы от всех (!) пробандов
🔘1 балл → Moderate
🔘2 балла → Strong
🔘4 балла → Very Strong
5⃣Лимитированные баллы
🔘Все гомозиготные случаи (и ваши, и из литературы) в сумме дают максимум 1 балл
🔘Все случаи с VUS на втором аллеле - максимум 0.5 балла суммарно.
Что это значит? Если в литературе описано 123 пробанда с вариантом в гомозиготе и у вас еще есть 1 пробанд - эти доказательства все равно весят 1 балл.
🔎 А теперь следите за руками, достаем двойные листочки:
🔘у вашего пробанда вариант в транс- положении с патом (1 балл)
🔘1 опубликованный случай в транс- положении с патом (1 балл)
🔘1 опубликованный случай в гомозиготе (0,5 баллов)
🔘2 опубликованных случая в транс- положении с VUS вариантом (0,25 + 0,25 баллов)
Итого: всего 3 балла → PM3_Strong. А пробандов аж 5!
Все это значит, что жонглирование баллами позволяет подвинуть силу критерия как сторону поддерживающего, так и в сторону очень сильного (что в каком-то смысле тоже повод для манипуляций).
Предвосхищая вопрос "Но наш неописанный вариант действительно LP, нам что, нельзя использовать критерии?!", ответим - можно, но следует это делать так, чтобы маме админам не было стыдно.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора