Гостевой пост
Пробуем новый формат 😎
Авторы (внесли равный вклад):
Мирьям Спектор - клинический интерпретатор лаборатории анализа геномных данных, Центр Кулакова
Даня Чернявский - Senior Variant Scientist, BostonGene
прим. админа: орижинал орфография и пунктуация сохранены
В сфере онкологии помимо герминальных вариантов, которые присутствуют во всех клетках организма, особое значение имеют соматические варианты, присутствующие только в опухолевых клетках. Там их тоже огромное разнообразие – и малые варианты (SNV, delins), и большие варианты изменения копийности (CNV), и даже фьюжены (слияния начала одного гена с концом другого) и другие SV. Сегодня поговорим только про соматические “малые” варианты.
1️⃣ AMP-ASCO-CAP рекомендации
Первые рекомендации (на мой скромный вкус, абсолютно confusing и не самые удачные). Они в первую очередь про классификацию вариантов (а честнее сказать – генов) по клинической значимости в контексте прогноза, предиктивности (влияния на ответ на терапию) и диагностики (иногда альтерация может уточнить или даже изменить диагноз!). Но конфьюзят эти реки ровно потому, что там смешивается понятие драйверности и клинической значимости (actionability). Видимо, осознание того, что эти понятия необходимо разделять, пришло в область немного позже.
2️⃣ ESCAT рекомендации
Данная статья – европейская версия реков по уровням клинической значимости. Разница в том, что там меньше мешанины между драйверностью (=онкогенностью) и клинической actionability. А еще в том, что данные реки посвящены только предиктивным альтерациям.
3️⃣ ClinGen-CGC-VICC рекомендации
Жемчужинка в сфере интерпретации соматических вариантов. Разделяет понятия онкогенности и клинической значимости. Дает подробную инструкцию, как оценивать онкогенность по критериям. По вайбу похожа на ACMG/AMP герминальные гайды (также 5 классов, только заменяем слово “патогенный” на слово “онкогенный”). Из отличий стоит заметить, что сила критерия выражается в баллах, а не просто “уровнях силы”, при этом итоговый вердикт строится по простой сумме этих баллов. Статья имеет огромный supplement, в котором проанализированы десятки вариантов, что помогает въехать в гайд и детали применимости критериев. Важные поинты:
🔵Онкогенные и вероятно онкогенные варианты могут иметь клиническую значимость от Tier I до Tier III в терминологии ACMG/AMP. VUS-ы – всегда Tier III (есть одно исключение – см. следующий пункт). Доброкачественные/вероятно доброкачественные – всегда Tier IV.
🔵Мутации резистентности, которые не влияют на проопухолевые свойства раковых клеток, но влияют на афинность к таргетному препарату, чаще всего не дотянут до онкогенности, но всё равно являются клинически значимыми. Это единственное общепринятое исключение, когда VUS может иметь Tier I или Tier II.
🔵Функциональные исследования (OS2/SBS2) должны иметь разный вес в зависимости от их дизайна. Их роль особенно велика для соматических вариантов, часто определяя их итоговую классификацию.
🔵Большая роль (и сила критериев) имеется и у хотспотности по таким базам как CancerHotspots и Cosmic, также значительно влияя на итоговую классификацию
🔵VUS-ы в генах, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами, следует реклассифицировать по гермлайн-рекам (ClinGen ген-специфичным при наличии или ACMG-AMP при отсутствии).
🔵Стоит отметить, что даже в рамках опухолей один и тот же ген может выступать как онкогеном, так и онкосупрессором, в зависимости от диагноза (к примеру, EZH2 или NOTCH1), что значительно влияет на flow интерпретации.
4️⃣ ACGS рекомендации SVIG-UK
Самые свежие рекомендации (британские): написаны на базе реков ClinGen-CGC-VICC, но в попытках подсветить и закрыть некоторые серые зоны “оригинала”.
Таким образом, за последние годы поле соматической интерпретации заметно повзрослело: от confusing попыток совместить всё в одном - к более четкому разделению онкогенности и клинической значимости. Сейчас у нас есть вполне рабочий фреймворк, но серые зоны всё ещё остаются – и именно там начинается самое интересное для интерпретатора.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора
Пробуем новый формат 😎
Авторы (внесли равный вклад):
Мирьям Спектор - клинический интерпретатор лаборатории анализа геномных данных, Центр Кулакова
Даня Чернявский - Senior Variant Scientist, BostonGene
прим. админа: орижинал орфография и пунктуация сохранены
В сфере онкологии помимо герминальных вариантов, которые присутствуют во всех клетках организма, особое значение имеют соматические варианты, присутствующие только в опухолевых клетках. Там их тоже огромное разнообразие – и малые варианты (SNV, delins), и большие варианты изменения копийности (CNV), и даже фьюжены (слияния начала одного гена с концом другого) и другие SV. Сегодня поговорим только про соматические “малые” варианты.
1️⃣ AMP-ASCO-CAP рекомендации
Первые рекомендации (на мой скромный вкус, абсолютно confusing и не самые удачные). Они в первую очередь про классификацию вариантов (а честнее сказать – генов) по клинической значимости в контексте прогноза, предиктивности (влияния на ответ на терапию) и диагностики (иногда альтерация может уточнить или даже изменить диагноз!). Но конфьюзят эти реки ровно потому, что там смешивается понятие драйверности и клинической значимости (actionability). Видимо, осознание того, что эти понятия необходимо разделять, пришло в область немного позже.
2️⃣ ESCAT рекомендации
Данная статья – европейская версия реков по уровням клинической значимости. Разница в том, что там меньше мешанины между драйверностью (=онкогенностью) и клинической actionability. А еще в том, что данные реки посвящены только предиктивным альтерациям.
3️⃣ ClinGen-CGC-VICC рекомендации
Жемчужинка в сфере интерпретации соматических вариантов. Разделяет понятия онкогенности и клинической значимости. Дает подробную инструкцию, как оценивать онкогенность по критериям. По вайбу похожа на ACMG/AMP герминальные гайды (также 5 классов, только заменяем слово “патогенный” на слово “онкогенный”). Из отличий стоит заметить, что сила критерия выражается в баллах, а не просто “уровнях силы”, при этом итоговый вердикт строится по простой сумме этих баллов. Статья имеет огромный supplement, в котором проанализированы десятки вариантов, что помогает въехать в гайд и детали применимости критериев. Важные поинты:
🔵Онкогенные и вероятно онкогенные варианты могут иметь клиническую значимость от Tier I до Tier III в терминологии ACMG/AMP. VUS-ы – всегда Tier III (есть одно исключение – см. следующий пункт). Доброкачественные/вероятно доброкачественные – всегда Tier IV.
🔵Мутации резистентности, которые не влияют на проопухолевые свойства раковых клеток, но влияют на афинность к таргетному препарату, чаще всего не дотянут до онкогенности, но всё равно являются клинически значимыми. Это единственное общепринятое исключение, когда VUS может иметь Tier I или Tier II.
🔵Функциональные исследования (OS2/SBS2) должны иметь разный вес в зависимости от их дизайна. Их роль особенно велика для соматических вариантов, часто определяя их итоговую классификацию.
🔵Большая роль (и сила критериев) имеется и у хотспотности по таким базам как CancerHotspots и Cosmic, также значительно влияя на итоговую классификацию
🔵VUS-ы в генах, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами, следует реклассифицировать по гермлайн-рекам (ClinGen ген-специфичным при наличии или ACMG-AMP при отсутствии).
🔵Стоит отметить, что даже в рамках опухолей один и тот же ген может выступать как онкогеном, так и онкосупрессором, в зависимости от диагноза (к примеру, EZH2 или NOTCH1), что значительно влияет на flow интерпретации.
4️⃣ ACGS рекомендации SVIG-UK
Самые свежие рекомендации (британские): написаны на базе реков ClinGen-CGC-VICC, но в попытках подсветить и закрыть некоторые серые зоны “оригинала”.
Таким образом, за последние годы поле соматической интерпретации заметно повзрослело: от confusing попыток совместить всё в одном - к более четкому разделению онкогенности и клинической значимости. Сейчас у нас есть вполне рабочий фреймворк, но серые зоны всё ещё остаются – и именно там начинается самое интересное для интерпретатора.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора