Критерии доброкачественности.
Часть 1.
Добрый день, дорогие вайб-интерпретаторы!
Тема нашей новой рубрики - критерии доброкачественности ACMG.
Есть такой bias - все пытаются натянуть свои VUSы на Lpatы, но почти никто не хочет доказывать, что вариант доброкачественный. Эта тема часто обходится стороной в курсах, в рабочих процессах, никому не интересны статьи в "Journal of negative results" (да и kpi, хочется диагноз выставить, ЧСВ интерпретатора, etc).
Если бóльшая часть pat-критериев худо-бедно применяется, то из benign-критериев используют в основном частоту:
🔘вариант частый (насколько частый? Ну, Франклин так сказал!) → benign
🔘редкий → VUS до скончания времён
Хотя критериев доброкачественности в ACMG… целых 12.
Да, тема достаточно тягомотная. И да, надо всё-таки считать баллы. Но она поможет разобраться в многообразии фауны VUSов (да-да, в следующих сериях ☺️).
🌈 Добрая арифметика по Tavtigian et al. 2020:
🔘Stand-Alone (BA): баллов нет.
🔘Strong (BS1-BS4): −4 балла.
🔘Supporting (BP1-BP7): −1 балл.
Напоминаем вердикт по сумме баллов:
🟢 ≤ −7 баллов
🟩 −1 до −6 баллов
🟣 0-5 баллов
В этой части мы пробежимся по популяционным "добрым" критериям.
🏴BA1 или «стоп-слово» в интерпретации
Если вариант соответствует этому критерию, он может считаться доброкачественным без необходимости оценки других доказательств. У BA1 нет баллов (спасибо, хоть где-то считать не надо!). Tavtigian et al. 2018 сознательно исключили критерий из Байесовской модели, потому что он работает как абсолютное доказательство доброкачественности.
Когда применяется BA1:
🔘MAF (minor allele frequency) > 0,05 (5%) в проверенных популяционных БД.
🔘Отсутствуют специфические рекомендации, устанавливающие иной порог.
🔘Исключена ситуация эффекта основателя (например, финны, ашкенази).
🔘Не менее 2000 наблюдаемых аллелей.
Модель BA1 разработана экспертами Clingen для всего ядерного генома, но порог частоты может варьироваться в зависимости от гено-специфических рекомендаций. Если заболевание плохо изучено, а надёжных данных для расчёта порога нет, следует применять универсальные рекомендации - стандартный порог 0.05 (5%).
❗️Важно:
🔘Гипоморфные аллели. В определённом генетическом контексте они вызывают заболевание и могут присутствовать в популяции с частотой >5%. ClinGen утвердил список исключений, однако, он не обновляется с 2018, но авторы разрешают вести свой внутрилабораторный список. Если вариант есть в этом листе, BA1 отключается, и интерпретация продолжается.
🏴BS1 (-4 балла) - частота выше ожидаемой для заболевания (вариант не настолько частый, чтобы применить BA1 и остановиться, но все еще частый)
Когда включается:
🔘MAF варианта превышает максимальную правдоподобную частоту для заболевания.
🔘Расчёт проводится с учётом распространённости, пенетрантности и генетической гетерогенности (CardioDB Allele Frequency App или ClinGen Calc)
❗️Нюансы:
🔘Будьте осторожны с регионами низкого покрытия, псевдогенами и паралогами.
🔘Популяционные БД ≠ здоровые. Из gnomAD исключали только тяжёлые детские заболевания. Позднее начало или мягкий фенотип могут там присутствовать.
Для высокопенетрантного АД-заболевания BS1 может быть самостоятельным доказательством для классификации lben.
🏴BS2 (-4 балла) - вариант наблюдается у здорового взрослого при заболевании с полной пенетрантностью в раннем возрасте
Когда включается (ACGS-2024):
🔘АД: ≥2 здоровых гетерозигот (фенотипированных) или ≥2 гомозигот в gnomAD (фенотип неизвестен, но болезнь тяжёлая/детская).
🔘АР: ≥2 здоровых гомозигот.
🔘X-сцепленное: ≥2 здоровых гемизигот.
❗️Опять нюансы:
🔘Возраст: Для заболеваний с поздним началом требуется большее количество индивидов и/или более старший возраст.
🔘Неполная пенетрантность: BS2 следует применять осторожно, если пенетрантность заведомо неполная.
❗️ Если для гена существуют собственные пороги частоты (ClinGen VCEP), необходимо использовать их, а не универсальные пороги, указанные выше. Эти отсечки имеют приоритет.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора
Часть 1.
Добрый день, дорогие вайб-интерпретаторы!
Тема нашей новой рубрики - критерии доброкачественности ACMG.
Есть такой bias - все пытаются натянуть свои VUSы на Lpatы, но почти никто не хочет доказывать, что вариант доброкачественный. Эта тема часто обходится стороной в курсах, в рабочих процессах, никому не интересны статьи в "Journal of negative results" (да и kpi, хочется диагноз выставить, ЧСВ интерпретатора, etc).
Если бóльшая часть pat-критериев худо-бедно применяется, то из benign-критериев используют в основном частоту:
🔘вариант частый (насколько частый? Ну, Франклин так сказал!) → benign
🔘редкий → VUS до скончания времён
Хотя критериев доброкачественности в ACMG… целых 12.
Да, тема достаточно тягомотная. И да, надо всё-таки считать баллы. Но она поможет разобраться в многообразии фауны VUSов (да-да, в следующих сериях ☺️).
🌈 Добрая арифметика по Tavtigian et al. 2020:
🔘Stand-Alone (BA): баллов нет.
🔘Strong (BS1-BS4): −4 балла.
🔘Supporting (BP1-BP7): −1 балл.
Напоминаем вердикт по сумме баллов:
🟢 ≤ −7 баллов
🟩 −1 до −6 баллов
🟣 0-5 баллов
В этой части мы пробежимся по популяционным "добрым" критериям.
🏴BA1 или «стоп-слово» в интерпретации
Если вариант соответствует этому критерию, он может считаться доброкачественным без необходимости оценки других доказательств. У BA1 нет баллов (спасибо, хоть где-то считать не надо!). Tavtigian et al. 2018 сознательно исключили критерий из Байесовской модели, потому что он работает как абсолютное доказательство доброкачественности.
Когда применяется BA1:
🔘MAF (minor allele frequency) > 0,05 (5%) в проверенных популяционных БД.
🔘Отсутствуют специфические рекомендации, устанавливающие иной порог.
🔘Исключена ситуация эффекта основателя (например, финны, ашкенази).
🔘Не менее 2000 наблюдаемых аллелей.
Модель BA1 разработана экспертами Clingen для всего ядерного генома, но порог частоты может варьироваться в зависимости от гено-специфических рекомендаций. Если заболевание плохо изучено, а надёжных данных для расчёта порога нет, следует применять универсальные рекомендации - стандартный порог 0.05 (5%).
❗️Важно:
🔘Гипоморфные аллели. В определённом генетическом контексте они вызывают заболевание и могут присутствовать в популяции с частотой >5%. ClinGen утвердил список исключений, однако, он не обновляется с 2018, но авторы разрешают вести свой внутрилабораторный список. Если вариант есть в этом листе, BA1 отключается, и интерпретация продолжается.
🏴BS1 (-4 балла) - частота выше ожидаемой для заболевания (вариант не настолько частый, чтобы применить BA1 и остановиться, но все еще частый)
Когда включается:
🔘MAF варианта превышает максимальную правдоподобную частоту для заболевания.
🔘Расчёт проводится с учётом распространённости, пенетрантности и генетической гетерогенности (CardioDB Allele Frequency App или ClinGen Calc)
❗️Нюансы:
🔘Будьте осторожны с регионами низкого покрытия, псевдогенами и паралогами.
🔘Популяционные БД ≠ здоровые. Из gnomAD исключали только тяжёлые детские заболевания. Позднее начало или мягкий фенотип могут там присутствовать.
Для высокопенетрантного АД-заболевания BS1 может быть самостоятельным доказательством для классификации lben.
🏴BS2 (-4 балла) - вариант наблюдается у здорового взрослого при заболевании с полной пенетрантностью в раннем возрасте
Когда включается (ACGS-2024):
🔘АД: ≥2 здоровых гетерозигот (фенотипированных) или ≥2 гомозигот в gnomAD (фенотип неизвестен, но болезнь тяжёлая/детская).
🔘АР: ≥2 здоровых гомозигот.
🔘X-сцепленное: ≥2 здоровых гемизигот.
❗️Опять нюансы:
🔘Возраст: Для заболеваний с поздним началом требуется большее количество индивидов и/или более старший возраст.
🔘Неполная пенетрантность: BS2 следует применять осторожно, если пенетрантность заведомо неполная.
❗️ Если для гена существуют собственные пороги частоты (ClinGen VCEP), необходимо использовать их, а не универсальные пороги, указанные выше. Эти отсечки имеют приоритет.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора