Да кто такие эти ваши GUS и GDV?
Часть 2 (и 2).
Когда-то мы разобрали откуда берутся GUS-ы тут, а тут подняли тему GDV. Поэтому пора объединить две удушающие темы в одну и продолжить пересказ гайдов ClinGen 🤓. А в конце мы наконец поймем, куда в интерпретации приложить этот ваш GDV.
Напомним:
У каждой пары ген-заболевание существует сила связи, всего их семь:
⏺определенная (доказанная);
⏺сильная;
⏺умеренная;
⏺ограниченная;
⏺отсутствующая;
⏺противоречивая (в т.ч. оспариваемая и опровергаемая).
Чем сильнее GDV, тем больше мы уверены, что варианты в этом гене вызывают заболевание. Расчет силы связи (да-да, баллы опять) основывается на оценке доступных на момент курации доказательств. Таких доказательств два типа - генетические и экспериментальные.
Генетические доказательства – это отдельные случаи, серии случаев или данные исследований случай-контроль.
При учете отдельных случаев обращают внимание на тип варианта (миссенс это или LoF вариант), есть ли функциональные данные по конкретно этому варианту, был ли он de novo, с учетом типа наследования. А вот при оценке данных серий случаев и исследований случай-контроль придется или упороться в расчеты LODов, или в оценку статистических метрик (например, отношение шансов).
Экспериментальные доказательства оценивают непосредственно ген, а не вариант:
⏺функция белка соответствует патогенезу (биохимическая, белковое взаимодействие, экспрессия в тканях). Например, белковый продукт гена А взаимодействует с белковым продуктом гена В, который связан с изучаемым фенотипом;
⏺доказаны функциональные изменения (на культуре клеток пациента или не-пациента). Культура клеток пациента повторяет фенотип в соответствии с ожидаемым патогенезом развития заболевания;
⏺модельные системы (животные модели, модели клеточных культур): модель демонстрирует фенотип, соответствующий клинике пациента
⏺восстановление функции (культура клеток, животная модель, модель клеточной культуры): например, при полной потере функции гена редактирование генома или введение экзогенного гена дикого-типа восстанавливает функцию.
❓Так что с этим всем делать интепретатору? Куда прикладывать эти знания?
🔤Во-первых, GDV помогает понять, насколько вообще можно доверять связи между ген-заболевание. Даже очень красивый вариант, обнаруженный у пациента с подходящим фенотипом, не обязательно окажется причиной болезни, если для пары ген-заболевание существуют лишь ограниченные доказательства. Классический пример - наследственные аритмии. После систематической курации ClinGen оказалось, что многие десятки генов, годами входившие в диагностические панели для синдрома Бругада, LQTS, CPVT и ARVC, имеют ограниченные, противоречивые или вовсе отсутствующие доказательства причинной роли. Синдром в ОМИМ есть, а доказательств - нет💩.
🔤Во-вторых, GDV влияет не только на отдельные критерии ACMG, но и на интерпретацию варианта в целом. Поэтому чем слабее доказана связь ген-заболевание, тем осторожнее следует относиться к любым полученным доказательствам патогенности. А как превратить ваш идеальный на первый взгляд вариант в ничем не примечательный VUS - смотрите табличку в комментариях 😀
📍NB! Отсутствие курации в ClinGen не равно отсутствию доказательств. Перед тем как самостоятельно оценивать литературу, OMIM, GenCC, стоит проверить, нет ли уже готовой оценки в ClinGen Gene-Disease Validity Results. Некоторые хорошо изученные гены до сих пор не имеют официальной оценки GDV, у ClinGen просто не хватает рук и времени.
📎Пасхалка для интепретатора: связь оценивается не для гена, а для конкретной пары «ген-заболевание». Поэтому перед тем как копировать всю простыню OMIM-фенотипов в заключение, стоит сначала ответить на вопрос: соответствует ли предполагаемый механизм действия варианта механизму развития конкретного заболевания?
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора
Часть 2 (и 2).
Когда-то мы разобрали откуда берутся GUS-ы тут, а тут подняли тему GDV. Поэтому пора объединить две удушающие темы в одну и продолжить пересказ гайдов ClinGen 🤓. А в конце мы наконец поймем, куда в интерпретации приложить этот ваш GDV.
Напомним:
Суть GDV в том, чтобы собрать воедино все факты и ответить на вопрос: насколько убедительны доказательства того, что варианты в конкретном гене вызывают (или не вызывают) конкретное генетическое заболевание?
У каждой пары ген-заболевание существует сила связи, всего их семь:
⏺определенная (доказанная);
⏺сильная;
⏺умеренная;
⏺ограниченная;
⏺отсутствующая;
⏺противоречивая (в т.ч. оспариваемая и опровергаемая).
Чем сильнее GDV, тем больше мы уверены, что варианты в этом гене вызывают заболевание. Расчет силы связи (да-да, баллы опять) основывается на оценке доступных на момент курации доказательств. Таких доказательств два типа - генетические и экспериментальные.
Генетические доказательства – это отдельные случаи, серии случаев или данные исследований случай-контроль.
При учете отдельных случаев обращают внимание на тип варианта (миссенс это или LoF вариант), есть ли функциональные данные по конкретно этому варианту, был ли он de novo, с учетом типа наследования. А вот при оценке данных серий случаев и исследований случай-контроль придется или упороться в расчеты LODов, или в оценку статистических метрик (например, отношение шансов).
Экспериментальные доказательства оценивают непосредственно ген, а не вариант:
⏺функция белка соответствует патогенезу (биохимическая, белковое взаимодействие, экспрессия в тканях). Например, белковый продукт гена А взаимодействует с белковым продуктом гена В, который связан с изучаемым фенотипом;
⏺доказаны функциональные изменения (на культуре клеток пациента или не-пациента). Культура клеток пациента повторяет фенотип в соответствии с ожидаемым патогенезом развития заболевания;
⏺модельные системы (животные модели, модели клеточных культур): модель демонстрирует фенотип, соответствующий клинике пациента
⏺восстановление функции (культура клеток, животная модель, модель клеточной культуры): например, при полной потере функции гена редактирование генома или введение экзогенного гена дикого-типа восстанавливает функцию.
❓Так что с этим всем делать интепретатору? Куда прикладывать эти знания?
🔤Во-первых, GDV помогает понять, насколько вообще можно доверять связи между ген-заболевание. Даже очень красивый вариант, обнаруженный у пациента с подходящим фенотипом, не обязательно окажется причиной болезни, если для пары ген-заболевание существуют лишь ограниченные доказательства. Классический пример - наследственные аритмии. После систематической курации ClinGen оказалось, что многие десятки генов, годами входившие в диагностические панели для синдрома Бругада, LQTS, CPVT и ARVC, имеют ограниченные, противоречивые или вовсе отсутствующие доказательства причинной роли. Синдром в ОМИМ есть, а доказательств - нет💩.
🔤Во-вторых, GDV влияет не только на отдельные критерии ACMG, но и на интерпретацию варианта в целом. Поэтому чем слабее доказана связь ген-заболевание, тем осторожнее следует относиться к любым полученным доказательствам патогенности. А как превратить ваш идеальный на первый взгляд вариант в ничем не примечательный VUS - смотрите табличку в комментариях 😀
📍NB! Отсутствие курации в ClinGen не равно отсутствию доказательств. Перед тем как самостоятельно оценивать литературу, OMIM, GenCC, стоит проверить, нет ли уже готовой оценки в ClinGen Gene-Disease Validity Results. Некоторые хорошо изученные гены до сих пор не имеют официальной оценки GDV, у ClinGen просто не хватает рук и времени.
📎Пасхалка для интепретатора: связь оценивается не для гена, а для конкретной пары «ген-заболевание». Поэтому перед тем как копировать всю простыню OMIM-фенотипов в заключение, стоит сначала ответить на вопрос: соответствует ли предполагаемый механизм действия варианта механизму развития конкретного заболевания?
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора