VUS-овые войны. Часть 1
Думаем, все уже успели увидеть новое Points to Consider от ACMG, посвященное отчетности VUS.
Админы заметили, что вы не особо любите посты про подсчет баллов, но считать придется😎.
ACMG/ClinGen уже несколько лет постепенно готовят наше окно Овертона к тому, что баллы станут обязательной частью интерпретации.
🏴Раньше все VUS были равны, но теперь некоторые VUS равнее других
До сих пор категория VUS объединяла в общую массу варианты с вероятностью патогенности от 10 до 90%. То есть непредсказанный миссенс-бедолага и крутой альфа-самец в хот-споте с предикторами были просто VUS. А врач-генетик, открывая заключение, никак не мог понять, находится ли этот VUS в одном шаге от LB или ему не хватило буквально одного малюсенького доказательства до LP.
Именно поэтому ACMG предлагает рассматривать VUS не как единую категорию, а как спектр неопределенности, разделяя варианты на VUS-low, VUS-mid и VUS-high.
Мысль, кстати, не новая. Еще раньше отдельные лаборатории предлагали различные способы ранжирования VUS, в том числе знаменитую «температурную» шкалу (warm VUS, hot VUS и т.д.). Но теперь эту идею впервые предлагают стандартизировать и встроить в официальные рекомендации.
🔘ACMG рекомендует лабораториям выделять VUS-high в заключении, чтобы врач понимал, какие варианты действительно стоит рассматривать в первую очередь.
🔘VUS-low предлагается спрятать подальше: переносить в отдельный раздел или приложение отчета, а в некоторых сценариях (например, при тестировании наследственной предрасположенности к раку) вообще не включать в заключение. То есть менять не только классификацию вариантов, но и структуру генетического отчета. А все потому, что 75-95% от всех VUS (особенно VUS-low) с течением времени переклассифицируются в LB/B.
Но здесь важно не впасть в другую крайность. VUS-low - это все еще VUS. История знает примеры, когда даже непредсказанные синонимы впоследствии оказывались патогенными после функциональных исследований. Поэтому снизить приоритет VUS-low разумно, а вот безапелляционно выкинуть их из заключения - уже нет. Особенно если фенотип пациента идеально совпадает с геном.
❓А что теперь может высокоранговый VUS-high, чего раньше не мог обычный VUS?
Несмотря на то что VUS-high остается вариантом неопределенного клинического значения, уважаемые эксперты теперь допускают (≠ рекомендуют!) его возврат даже в некоторых сценариях бессимптомного тестирования, где потенциальная польза может перевешивать риски:
🔘преконцепционный скрининг, если у партнера уже выявлен P/LP-вариант в том же гене;
🔘популяционный скрининг заболеваний с высокой клинической значимостью;
🔘фармакогеномное тестирование при риске тяжелой лекарственной токсичности;
🔘пренатальное тестирование, когда фенотип плода неуточнен, но существуют возможности для принятия решений;
🔘скрининг новорожденных при наличии VUS-high в транс положении с P/LP-вариантом в гене рецессивного заболевания и возможности подтвердить диагноз клинически или биохимически.
‼️Но пока не спешите переписывать шаблоны заключений и срочно вводить все многообразие фауны VUS в свою лабораторию. В опубликованной статье официальных диапазонов баллов нет, они пока существуют только в драфтах SVC v4.0. А вот морально готовиться к эпохе баллов, кажется, уже самое время.
⭐️А в следующих сериях займемся настоящим VUS-максингом: сколько можно получить баллов через de novo (спойлер: меньше, чем вы думали раньше), сегрегацию, функциональные исследования, RNA-анализ и поиск второго пациента, а заодно обсудим, как понять, какой VUS действительно стоит спасать, а какой, скорее всего, однажды спокойно уйдет в LB.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора
Думаем, все уже успели увидеть новое Points to Consider от ACMG, посвященное отчетности VUS.
Админы заметили, что вы не особо любите посты про подсчет баллов, но считать придется😎.
ACMG/ClinGen уже несколько лет постепенно готовят наше окно Овертона к тому, что баллы станут обязательной частью интерпретации.
🏴Раньше все VUS были равны, но теперь некоторые VUS равнее других
До сих пор категория VUS объединяла в общую массу варианты с вероятностью патогенности от 10 до 90%. То есть непредсказанный миссенс-бедолага и крутой альфа-самец в хот-споте с предикторами были просто VUS. А врач-генетик, открывая заключение, никак не мог понять, находится ли этот VUS в одном шаге от LB или ему не хватило буквально одного малюсенького доказательства до LP.
Именно поэтому ACMG предлагает рассматривать VUS не как единую категорию, а как спектр неопределенности, разделяя варианты на VUS-low, VUS-mid и VUS-high.
Мысль, кстати, не новая. Еще раньше отдельные лаборатории предлагали различные способы ранжирования VUS, в том числе знаменитую «температурную» шкалу (warm VUS, hot VUS и т.д.). Но теперь эту идею впервые предлагают стандартизировать и встроить в официальные рекомендации.
🔘ACMG рекомендует лабораториям выделять VUS-high в заключении, чтобы врач понимал, какие варианты действительно стоит рассматривать в первую очередь.
🔘VUS-low предлагается спрятать подальше: переносить в отдельный раздел или приложение отчета, а в некоторых сценариях (например, при тестировании наследственной предрасположенности к раку) вообще не включать в заключение. То есть менять не только классификацию вариантов, но и структуру генетического отчета. А все потому, что 75-95% от всех VUS (особенно VUS-low) с течением времени переклассифицируются в LB/B.
Но здесь важно не впасть в другую крайность. VUS-low - это все еще VUS. История знает примеры, когда даже непредсказанные синонимы впоследствии оказывались патогенными после функциональных исследований. Поэтому снизить приоритет VUS-low разумно, а вот безапелляционно выкинуть их из заключения - уже нет. Особенно если фенотип пациента идеально совпадает с геном.
❓А что теперь может высокоранговый VUS-high, чего раньше не мог обычный VUS?
Несмотря на то что VUS-high остается вариантом неопределенного клинического значения, уважаемые эксперты теперь допускают (≠ рекомендуют!) его возврат даже в некоторых сценариях бессимптомного тестирования, где потенциальная польза может перевешивать риски:
🔘преконцепционный скрининг, если у партнера уже выявлен P/LP-вариант в том же гене;
🔘популяционный скрининг заболеваний с высокой клинической значимостью;
🔘фармакогеномное тестирование при риске тяжелой лекарственной токсичности;
🔘пренатальное тестирование, когда фенотип плода неуточнен, но существуют возможности для принятия решений;
🔘скрининг новорожденных при наличии VUS-high в транс положении с P/LP-вариантом в гене рецессивного заболевания и возможности подтвердить диагноз клинически или биохимически.
‼️Но пока не спешите переписывать шаблоны заключений и срочно вводить все многообразие фауны VUS в свою лабораторию. В опубликованной статье официальных диапазонов баллов нет, они пока существуют только в драфтах SVC v4.0. А вот морально готовиться к эпохе баллов, кажется, уже самое время.
⭐️А в следующих сериях займемся настоящим VUS-максингом: сколько можно получить баллов через de novo (спойлер: меньше, чем вы думали раньше), сегрегацию, функциональные исследования, RNA-анализ и поиск второго пациента, а заодно обсудим, как понять, какой VUS действительно стоит спасать, а какой, скорее всего, однажды спокойно уйдет в LB.
Думайте. Подписаться.
Скука интерпретатора